Segni ossessivo-compulsivi indotti da microglia in un modello di demenza FT
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 29 aprile 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Uno studio sulla demenza frontotemporale (FTD, da frontotemporal dementia)
condotto da Grietje Krabbe
e colleghi ha rivelato un interessante meccanismo molecolare, apparentemente
mediato da cellule immunitarie gliali, che potrebbe essere alla base del disturbo
ossessivo-compulsivo[1],
ossia un quadro psicopatologico tanto distante dalla patologia
neurodegenerativa che si esprime con la demenza, da non poter essere in alcun
modo accostato allo stato attuale delle conoscenze, né patogeneticamente,
né clinicamente. Eppure, un anello di congiunzione potrebbe essere costituito
da mutazioni nel gene della progranulina (PGRN), delle quali ci siamo già più
volte occupati.
(Krabbe G., et al. Microglial NFKB-TNFα hyperactivation
induces obsessive-compulsive behavior in mouse models of progranulin-deficient
frontotemporal dementia. Proceedings of
the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi:
10.1073/pnas.1700477114, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Gladstone Institute of Neurological Diseases,
Department of Neurology, Neuroscience Graduate Program, University of California,
San Francisco (USA); Department Of Genetics and Complex Diseases, Harvard T. H.
Chan School of Public Health, Boston, MA (USA); Department of Cell Biology,
Harvard Medical School, Boston, MA (USA).
Come è noto, la demenza
frontotemporale (FTD, da frontotemporal dementia) è una malattia caratterizzata da
degenerazione dei sistemi neuronici del cervello, con una localizzazione quasi
esclusiva e spesso contemporanea al lobo frontale e a quello temporale. Rappresenta
la seconda causa di demenza per età inferiori ai 65 anni. Le manifestazioni
cliniche della demenza includono cambiamenti della personalità, che si manifestano
con perdita della coscienza sociale e del controllo degli impulsi. Una
percentuale significativa dei casi familiari con accertata base ereditaria è
dovuta a mutazioni nel gene della progranulina
(PGRN). È stato accertato che queste mutazioni portano ad una riduzione nella
produzione di PGRN, e si ritiene che i bassi livelli di questa proteina abbiano
un ruolo patogenetico; tuttavia, i meccanismi che portano da questo deficit
allo sviluppo della degenerazione non sono stati ancora accertati.
Si ricorda che la proteina patologica predominante
nella degenerazione lobare frontotemporale tau-negativa, e nella SLA
SOD1-negativa a questa correlata, è TDP-43, una proteina altamente conservata
ed estesamente espressa che si lega a DNA ed RNA intervenendo in numerose
funzioni di regolazione cellulare, inclusa la trascrizione genica,
l’elaborazione dei micro-RNA, l’apoptosi, la plasticità neuronica, l’integrità
dei dendriti e molte altre. La degenerazione frontotemporale legata a TDP è
causata da mutazioni in vari loci, fra queste prevalgono le mutazioni nel gene
della progranulina, localizzato in prossimità di MAPT sul cromosoma 17 (17q21). Si conoscono oltre 40 mutazioni di MAPT, in più di 100 famiglie in tutto il
mondo, all’origine delle forme di degenerazione fronto-temporale tau-positive.
La funzione fisiologica della granulina,
un fattore di crescita secreto che esiste in varie isoforme, è complessa. Nel
sistema nervoso centrale è stata accertata la sua espressione da parte dei
neuroni e della microglia, per questo si è ipotizzata una sua importante
partecipazione sia ai processi connessi con la sopravvivenza delle cellule
nervose sia ai processi infiammatori. Sebbene il modo di trasmissione genetica
prevalente sia autosomico dominante, tutte le mutazioni della PGRN causano
demenza frontotemporale attraverso un meccanismo di perdita di funzione per
aploinsufficienza[2]. È stato calcolato che
l’aploinsufficienza nel gene della progranulina è presente nel 10% di tutti i
casi di FTD.
Krabbe e
colleghi dimostrano, nello studio qui recensito, che i portatori di mutazioni
di PGRN presentano sintomi del disturbo ossessivo-compulsivo (OCD, da obsessive-compulsive disorder),
e che nei topi con deficit di PGRN si manifestano comportamenti - quali
un’esasperata cura di sé (excessive self-grooming) - ritenuti equivalenti dell’OCD umano. Tali
manifestazioni comportamentali del topo sono risultate parzialmente conseguenti
agli elevati livelli della citochina TNFα e ad un’aberrante attivazione
della microglia, la linea cellulare che costituisce il maggior componente del
sistema immunitario innato nel cervello.
A proposito dell’attivazione microgliale si vuole
brevemente ricordare che non si tratta di una questione banale, ma di un
processo complesso i cui limiti non sono stati ancora del tutto definiti. Come
osserva Uwe-Karsten Hanisch,
del Rio Hortega nella sua storica descrizione della
microglia già osservava che queste cellule vanno incontro a cambiamenti
morfologici in risposta ad eventi patologici. Da allora, l’importanza di questo
sistema cellulare gliale è stata legata alla capacità di attivarsi, ma il
concetto sotteso dall’espressione “attivazione della microglia” richiede una
conoscenza non superficiale della sua fisiologia, perché non si riferisce ad
una “entrata in funzione” contrapposta ad una quiescenza, in quanto le cellule
microgliali non attivate in condizioni fisiologiche sono già altamente
dinamiche, ma si riferisce all’assunzione di un preciso repertorio di
comportamenti cellulari, ristretto a condizioni in cui vi sia un disturbo
dell’omeostasi del sistema nervoso centrale. Ad esempio, nella degenerazione
neuronica della demenza frontotemporale, la microglia attivata provvede alla
fagocitosi dei detriti tessutali; poi gli elementi microgliali agiscono da
cellule che presentano l’antigene, migrano ai siti danneggiati e proliferano, e
infine accrescono l’espressione o producono ex-novo
fattori immunomodulatori, incluse citochine e chemochine, che mediano sia la
segnalazione autocrina che paracrina[3].
Grietje Krabbe e colleghi hanno preso le mosse per il loro studio
dall’osservazione di un accresciuto rischio di malattie autoimmuni nei
portatori di mutazioni del gene (GRN)
della PGRN, accompagnato da alti livelli di TNFα, ed hanno esaminato le
alterazioni comportamentali associate ad OCD e il ruolo di TNFα, con le
vie di segnalazione associate, in pazienti affetti da FTD con mutazioni nel
gene GRN. Parallelamente hanno
condotto la stessa indagine in topi mancanti di PGRN.
Il riscontro delle manifestazioni comportamentali di
OCD e del loro equivalente murino ha suggerito una dettagliata analisi nel
topo, allo scopo di accertare elementi della base neuropatologica del comportamento,
di presumibile utilità per la comprensione di quanto avviene nell’uomo. È stato
perciò studiato il nucleo accumbens,
che si ritiene abbia importanza nella genesi dei sintomi ripetitivi dell’OCD,
rilevando ipereccitabilità dei neuroni spinosi medi, associata ad elevazione
del TNFα nei topi knockout per
PGRN.
I ricercatori hanno allora ridotto i livelli di
TNFα in questi topi, ottenendo allo stesso tempo l’abolizione della
manifestazione comportamentale di eccessiva cura di sé e dell’ipereccitabilità
dei neuroni spinosi medi del nucleo
accumbens, che si suppone costituisca una delle basi cellulari dei sintomi.
Si ricorda che la PGRN è altamente espressa nella microglia, che è una delle
principali fonti di TNFα. Per tale ragione, Krabbe
e colleghi hanno provveduto a sperimentare la delezione specifica di PGRN nella
microglia. Tale abolizione ristretta alla cellule immunitarie dell’encefalo era
sufficiente ad indurre nell’animale il comportamento equivalente all’OCD umano.
Un esperimento importante ha dimostrato la
possibilità di prevenire lo sviluppo del comportamento di eccessiva cura di sé
mediante l’inattivazione del fattore nucleare KB (NF-KB) nelle cellule microgliali/mieloidi.
Presi nel loro insieme, i risultati di questo studio
suggeriscono che il difetto di PGRN porta ad una eccessiva attivazione di NF-KB nella microglia e ad una elevata segnalazione del TNFα, che a sua
volta causa l’ipereccitabilità dei neuroni spinosi medi del nucleo accumbens, direttamente
responsabile del comportamento simile all’OCD.
Naturalmente, allo stato attuale delle conoscenze si
può presumere che un simile meccanismo operi nei casi di DFT familiare ma non
sia in gioco nei casi tipici di OCD; tuttavia, il rapporto con le altre ipotetiche
basi neurobiologiche del disturbo umano, andrà verificato dagli studi futuri.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Per un’introduzione allo studio del disturbo ossessivo-compulsivo e per un aggiornamento sulla base di un processo mentale caratteristico, si veda in Note e Notizie 11-03-17 Base neurale del difetto di rilievo di innocuità nel disturbo ossessivo-compulsivo. Numerose recensioni di lavori su questo argomento sono state pubblicate nelle “Note e Notizie”.
[2] La maggior parte delle mutazioni sono piccole inserzioni o delezioni out-of-frame, mutazioni splice-site o nonsenso che introducono un prematuro codone di terminazione, che risulta nella degradazione dell’RNA messaggero mutante, attraverso il decadimento mediato da nonsenso [Cfr. Lill, Tanzi, Bertram, Genetics of Neurodegenerative Diseases in Basic Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers, Price), p. 727, Elsevier Academic Press, 2012].
[3] Cfr. Miller, Prokop, Heppner, Roles of Activated Microglia, in Neuroglia (Kettenmann & Ransom), pp. 626-637,
Oxford University Press, 2013.